PNAS:端粒縮短與心力衰竭有關 2018-08-30 13:53:34      來源: 原創       責編: 管理員

端粒(Telomere)是存在于真核細胞線狀染色體末端的一小段DNA-蛋白質復合體,在染色體末端起到保護帽的作用。斯坦福大學醫學院的研究人員進行的一項新研究顯示,在心肌病患者的心肌細胞中負責收縮的端粒異常短。這一標志性的發現或為研發相關藥物開辟了一條新的道路。


相關研究已于8月27日以“Telomere shortening is a hallmark of genetic cardiomyopathies”為題發表在《PNAS》雜志,這項發現與之前已被證明的杜氏(Duchenne)肌營養不良癥(一種遺傳性肌肉萎縮疾病,患者通常到20多歲就死于心力衰竭)患者心肌細胞中也有短端粒的事實相吻合,表明心肌細胞端粒的縮短或是遺傳性心力衰竭的可靠標志。

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細胞分裂與端粒縮短



在大多數細胞中,端粒會在每次細胞分裂時自然縮短。但是心肌細胞分裂并不頻繁,其端粒長度在一生中保持相對穩定。


在人類中,Duchenne肌營養不良癥是由dystrophin基因突變引起的,其特征是進行性肌肉無力,最終因心臟并發癥死亡。在早期的研究中,通訊作者、斯坦福心血管研究所成員、Helen Blau教授及其同事觀察到,盡管在dystrophin基因中有相應突變的小鼠表現出肌肉萎縮的癥狀,但是它們的心臟功能正常。研究人員意識到,人類和小鼠之間的一個關鍵區別是每個物種端粒的長度:人類端粒長度相對較短,為5-15kb;但是小鼠的端粒接近40kb。


當研究人員在小鼠體內引入第二個突變,使端粒長度縮短到與人類更接近時,這些動物開始表現出這種疾病的典型癥狀,包括心力衰竭。


Blau實驗室隨后的一項研究發現,在小鼠體內,端粒縮短引發了DNA損傷反應,損害了細胞能量發生器或線粒體的功能。結果,心肌細胞無法有效地將血液泵送到全身。


“先前研究發現,死于杜興肌營養不良癥的男孩的心肌細胞端粒比沒有患病的人短50%。” Blau說,“我們想知道患有其他遺傳性心臟病的人,如心肌病的人,是否也有端粒異常縮短的心肌細胞。”為此,他與第一作者Alex Chang以及斯坦福心血管研究所的其他幾名成員合作研究了這個問題。

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遺傳性心肌病的標志


心肌病是一種心臟異常大、增厚或僵硬的疾病。這影響了它有效泵血的能力。全世界每500 - 2500人中就有一人受到影響,心肌疾病是心臟移植的主要原因。擴張型心肌病發生在左心室擴大時,而肥厚型心肌病是由心肌增厚引起的。


Chang比較了11名擴張型或肥厚型心肌病患者的心肌細胞端粒長度和9名與心臟病無關的死亡患者的端粒長度。他發現,心肌病患者的端粒比對照組短25% - 40%。


進一步地,Chang在誘導多能干細胞(iPS)產生的心肌細胞中看到了類似的結果:那些由患有心肌疾病的人產生的細胞端粒明顯短于未受影響的親屬。


研究人員認為,使用iPS細胞技術產生受影響的心肌細胞的能力也意味著有可能快速、容易地測試干擾端粒縮短的化合物或藥物,以期找到藥物來消除人類的這種疾病。


“現在我們可以在實驗室里實時研究這種現象,并開始詢問因果問題。例如,我們很想知道這種縮短會如何影響DNA損傷反應、線粒體功能障礙和細胞死亡途徑。這開啟了一個全新的調查領域。” Blau總結。


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